WikiDer > Кешенді стресстік жауап

Integrated stress response

The интегралды реакция ұяшық ішінде іске қосылуы мүмкін жағдай.

Кешенді стресстік реакцияның негізі

Интеграцияланған стресстік реакция.jpg

Интеграцияланған стресс реакциясы белгілі бір жағдайларға байланысты жасуша ішінде қозғалуы мүмкін.[1] Бұл сыртқы немесе ішкі факторлар болуы мүмкін.[1] Сыртқы факторларға гипоксия, амин қышқылынан айыру, глюкозадан айыру, вирустық инфекция және тотықтырғыштардың қатысуы жатады.[1] Негізгі ішкі фактор - бұл қатпаған ақуыздардың жиналуына байланысты эндоплазмалық ретикулярлық стресс.[1] Сондай-ақ, интеграцияланған стресс реакциясы онкогенді белсендіруге байланысты басталуы мүмкін екендігі байқалды.[1] Интеграцияланған стресс реакциясы не стресстік жағдайларға байланысты жасушадағы зақымды түзететін гендердің экспрессиясын тудырады, немесе апоптозға әкелетін оқиғалардың каскадын тудырады, бұл клетканы гомеостазға қайтару мүмкін болмаған кезде пайда болады.[1]

eIF2α

Стресс сигналдары ақуыз киназаларының α суббірліктің фосфорлануына әкеледі аударманы бастау факторы 2 (eIF2α), нәтижесінде геннің экспрессиясына одан әрі әсер ететін ATF4 гені қосылады.[1] eIF2 үш суббірліктен тұрады: eIF2α, eIF2β және eIF2γ. eIF2α екі байланыстыру алаңын қамтиды, олардың бірі фосфорлану үшін, екіншісі РНҚ-мен байланысу үшін.[1] Киназалар серин 51-ді α суббірлікте фосфорилдеу үшін жұмыс істейді, бұл қайтымды әрекет.[2] Қалыпты жағдайдағы жасушада eIF2 мРНҚ трансляциясын бастауға және AUG старттық кодонын тануға көмектеседі.[1] Алайда, eIF2α фосфорланғаннан кейін, кешеннің белсенділігі төмендейді, бұл трансляцияның басталуы мен ақуыз синтезінің төмендеуіне әкеледі, сонымен бірге ATF4 генінің экспрессиясына ықпал етеді.[2]

Ақуыз киназалары

ФИФ2α-ны фосфорлайтын төрт белгілі сүтқоректілердің ақуыздық киназалары бар, соның ішінде ПКР-ге ұқсас ER киназа (PERK), геммен реттелетін eIF2α (HRI), жалпы басқарылатын депрессияланбайтын 2 (GCN2) және екі тізбекті РНҚ-ға тәуелді ақуыз киназасы (PKR).[3]

PERK

PERK интеграцияланған стресстік реакция.jpg

PERK негізінен эндоплазмалық ретикулум стрессіне жауап береді және екі активация режиміне ие.[2][1] Бұл киназа активтендіруде рөл атқаратын ерекше люминдік доменге ие.[1] Активацияның классикалық моделі люминальды доменнің қалыпты жағдайда 78-кДа глюкозамен реттелетін ақуызға (GRP78) байланысты екенін айтады.[1] Бөлінбеген ақуыздар жинақталғаннан кейін, GRP78 люминальды аймақтан бөлінеді.[1] Бұл PERK-тің димерленуіне әкеліп соғады, бұл автофосфорлануға және активтенуге әкеледі.[1] Одан кейін белсендірілген PERK киназасы құбылыстардың каскадын тудыратын eIF2α фосфорланады.[1] Сонымен, бұл киназаның активтенуі эндоплазмалық тордағы қатпаған ақуыздардың бірігуіне байланысты.[1] Сондай-ақ, PERK протокиногенді MYC белсенділігіне жауап ретінде белсенділенетіні байқалды.[1] Бұл активация ATF4 экспрессиясын тудырады, нәтижесінде ісік ісігі және жасушалық трансформация пайда болады.[1]

HRI интеграцияланған стресстік реакция.jpg

HRI

Автофосфорлану және активтендіру үшін HRI де азаяды.[1] Бұл активация гемнің болуына байланысты.[1] HRI геммен байланысуы мүмкін екі доменге ие, оның біреуі N-терминалында және екіншісі киназа енгізу аймағында.[1] Гемнің болуы HRI мономерлері арасында дисульфидті байланыс түзеді, нәтижесінде белсенді емес димер құрылымы пайда болады.[1] Алайда, гем болмаған кезде, HRI мономерлері ковалентті емес өзара әрекеттесу арқылы белсенді димер түзеді.[1] Сондықтан бұл киназаның активтенуі гемнің жетіспеушілігіне байланысты.[1] HRI активациясы жылу соққысы, осмостық стресс және протеазоманың тежелуі сияқты басқа стресс факторларының әсерінен де болуы мүмкін.[1] Осы стрессорларға жауап ретінде HRI активациясы гемге байланысты емес, керісінше, екі жылу шокы белоктарының көмегіне сүйенеді (HSP90 және HSP70).[1] HRI негізінен эритроциттердің прекурсорларында кездеседі және эритропоэз кезінде көбейетіні байқалған.[1]

GCN2 интегралды стресстік реакция.jpg

GCN2

PKR интеграцияланған стресстік реакция.jpg

GCN2 аминқышқылынан айырылу нәтижесінде белсендіріледі.[1] Бұл активацияның механизмдері әлі зерттелуде, алайда ашытқыларда бір механизм зерттелген.[1] GCN2 зарядталмаған / деацилденген тРНҚ-мен байланысатыны байқалды, бұл конформациялық өзгерісті тудырады, нәтижесінде димеризация болады.[2] Содан кейін димерлеу автофосфорлануды және активтенуді тудырады.[2] Басқа стрессорлар GCN2 белсенділігі туралы да хабарланған. GCN2 активациясы глюкозадан айырылған ісік жасушаларында байқалды, дегенмен бұл баламалы энергия көзі ретінде амин қышқылдарын қолданатын жасушалардың әсерінен болатын жанама әсер.[1] Тінтуір эмбрионды фибробласт жасушаларында және адамның кератиноциттерінде ультрафиолет сәулесінің әсерінен GCN2 белсендірілді.[4][5] Бұл активацияның жолдары GCN2 мен tRNA арасындағы өзара байланысты қоса алғанда көптеген модельдер ұсынылғанымен, қосымша зерттеулерді қажет етеді.[1]

PKR

PKR активациясы, негізінен, вирустық инфекция кезінде екі тізбекті РНҚ болуына байланысты.[1] dsRNA ПКР-дің димерлер түзуіне әкеліп соғады, нәтижесінде автофосфорлану және активтену пайда болады.[1] Белсендірілгеннен кейін ПҚР eIF2α фосфорланатын болады, соның салдарынан вирустық және иелік ақуыз синтезі тежеледі.[1] ПКР-ді активтендіретін басқа стрессорларға тотығу стрессі, эндоплазмалық ретикулум стрессі, өсу факторынан айыру және бактериялық инфекция жатады.[1] Апоптоздың басында каспаза белсенділігі де ПКР-ді белсендіруге ықпал ететіні байқалды.[1] Алайда, бұл стрессорлар PKR-ді dsRNA қолданбай белсендіретіндігімен ерекшеленеді.[1]

ATF4

Жасуша стресстік жағдайға ұшыраған кезде ATF4 ген көрсетілген.[1] ATF4 транскрипциясы факторы гендердің экспрессиясына және жасуша тағдырына әсер ететін көптеген әр түрлі ақуыздармен димерлер құра алады.[1] ATF4 стресске жауап беретін гендердің транскрипциясын арттыруда бірге жұмыс жасайтын C / EBP ‐ ATF жауап элементі (CARE) тізбегімен байланысады.[1] Алайда, аминқышқылдарының аштықтан өтуі кезінде, тізбектер оның орнына амин қышқылына жауап беретін элементтер ретінде әрекет етеді.[1]

ATF4 басқа транскрипция факторларымен бірге жұмыс істейді, мысалы CHOP және ATF3, гомодимерлерді немесе гетеродимерлерді қалыптастыру арқылы, нәтижесінде көптеген байқалған әсерлер пайда болады.[3] ATF4 өзара әрекеттесетін ақуыздар интегралды стресс реакциясы кезінде жасушаның нәтижесін анықтайды.[1] Мысалы, ATF4 және ATF3 стресстік жағдайлардан кейін клетканың ішінде гомеостазды құру үшін жұмыс істейді.[3] Екінші жағынан, ATF4 және CHOP аминқышқылдарының биосинтезін, тасымалдануын және метаболизм процестерін реттеп, жасушалардың өлімін тудырады.[1] Лейциндік найзағай доменінің болуы (bZIP) ATF4-ті көптеген басқа ақуыздармен бірге жұмыс істеуге мүмкіндік береді, осылайша әр түрлі стресс факторларына нақты жауаптар жасайды.[1] Жасуша гипоксия стрессіне ұшыраған кезде, ATF4 өзінің транскрипциялық белсенділігін төмендету үшін PHD1 және PHD3 әсерлеседі.[1] Сонымен қатар, жасушада аминқышқылдық аштық немесе эндоплазмалық тор күйзелісі болған кезде TRIP3 белсенділікті төмендету үшін ATF4-пен әрекеттеседі.[1] Бұл интегралды стресс реакциясы жасуша кездесетін нақты стрессорды басқаруы үшін көптеген биохимиялық оқиғаларды тудыруы мүмкін деген идеяны қолдайды.

ATF4 және стресс-реакцияға жауап беретін ақуыздардың экспрессиясының бір нәтижесі - индукциясы аутофагия.[6] Бұл процесс барысында жасуша аутофагосомаларды немесе қос қабықты көпіршіктерді түзеді, бұл жасуша бойымен материал тасымалдауға мүмкіндік береді.[6] Бұл аутофагосомалар жасушаның гомеостазды ұстап тұру үшін қажет емес органеллалар мен ақуыздарды, сондай-ақ зақымдалған немесе зиянды компоненттерді тасымалдай алады.[6]

Кешенді стресстік реакцияны тоқтату

Интеграцияланған стресстік реакцияны тоқтату үшін eIF2α-дың фосфорлануы қажет.[1] Ақуыз фосфатаза 1 кешені (PP1) eIF2α-дың фосфорлануына көмектеседі.[1] Бұл кешенде PP1 каталитикалық суббірлігі, сонымен қатар екі реттеуші суббірлік бар.[1] Бұл кешенді екі ақуыз теріс реттейді: өсуді тоқтату және ДНҚ-ның зақымдануы, индукцияланған ақуыз (GADD34), PPP1R15A, немесе eIF2α фосфорлануының (CReP) құрылтай репрессоры PPP1R15B.[1] CReP қалыпты жағдайда жасушаларда eIF2α фосфорлану деңгейінің төмен болуына әсер етеді.[1] GADD34 ATF4-ке жауап ретінде шығарылады және eIF2α-дың фосфорлануын жоғарылату үшін жұмыс істейді.[1] EIF2α-дің фосфорлануы қалыпты ақуыз синтезі мен жасушалық функцияның оралуына әкеледі.[1] Алайда, eIF2α-дың фосфорлануы жасушаны қатты зақымдап, қалыпты жұмысын қалпына келтіре алмайтын жағдайларда өлім тудыратын ақуыздардың түзілуін де жеңілдетуі мүмкін.[1]

Интеграцияланған стресстік реакцияға әсер ететін мутациялар

Интеграцияланған стресстік реакцияның жұмысына әсер ететін мутациялар жасушаларға әлсіз әсер етуі мүмкін.[1] Мысалы, ATF4 гені жоқ жасушалар стрессорларға жауап ретінде тиісті ген экспрессиясын шығара алмайды.[1] Бұл аминқышқылдарының тасымалдануы, глутатион биосинтезі және тотығу стрессіне төзімділік мәселелерін көрсететін жасушаларға әкеледі.[1] Мутация PERK-тің жұмысын тежегенде, жасушада эндоплазмалық тор күйзелісі пайда болған кезде эндогендік пероксидтер жинақталады.[1] PERK жетіспейтін тышқандар мен адамдарда жоғары эндоплазмалық тор күйзелісіне ұшыраған секреторлық жасушалардың бұзылуы байқалды.[2]

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c г. e f ж сағ мен j к л м n o б q р с т сен v w х ж з аа аб ак жарнама ае аф аг ах ai аж ақ ал мен ан ао ап ақ ар сияқты кезінде ау ав aw балта ай аз ба bb б.з.д. bd болуы бф Пакос ‐ Зебрукка, Каролина; Корыга, Изабела; Мнич, Катарзына; Люичич, Мила; Самали, Афшин; Горман, Адриен М (қазан 2016). «Кешенді стресстік реакция». EMBO есептері. 17 (10): 1374–1395. дои:10.15252 / эмбр.201642195. PMC 5048378. PMID 27629041.
  2. ^ а б c г. e f Хардинг, Хизер П .; Чжан, Юхонг; Ценг, Хуикинг; Новоа, Изабель; Лу, Фиби Д .; Калфон, Марцелла; Садри, Навид; Юн, Чи; Попко, Брайан; Паулс, Ричард; Стодл, Дэвид Ф .; Белл, Джон С .; Хеттманн, Торе; Лейден, Джеффри М .; Рон, Дэвид (наурыз 2003). «Кешенді стресстік әрекет аминқышқылдарының метаболизмін және тотығу стрессіне қарсы тұруды реттейді». Молекулалық жасуша. 11 (3): 619–33. дои:10.1016 / S1097-2765 (03) 00105-9. PMID 12667446.
  3. ^ а б c Ван, Ченг; Тан, Чжицзя; Ниу, Бен; Цанг, Квок Енг; Тай, Эндрю; Чан, Уилсон С W; Міне, Ребекка Л К; Леунг, Кит К Н; Дунг, Нельсон W F; Итох, Нобуйуки; Чжан, Майкл С; Чан, Дэнни; Cheah, Kathryn Song Eng (19 шілде 2018). «Интеграцияланған стресстік реакция жолын тежеу ​​аберрантты хондроциттердің дифференциациясының алдын алады, осылайша хондродисплазияны жеңілдетеді». eLife. 7. дои:10.7554 / eLife.37673. PMC 6053305. PMID 30024379.
  4. ^ Овчинникова, Г.А. Пигина, теледидар (ақпан 1975). «[Сигетинді жатырдың ишемиясы тудырған қоянның ұрықтың өсуінің артта қалу терапиясында қолдану]». Akusherstvo I Ginekologiia (2): 58–60. PMID 1217635.
  5. ^ Лу, Вэй; Ласло, Чаба Ф .; Мяо, Цзинсин; Чен, Хао; Ву, Шионг (4 қыркүйек 2009). «Эукариоттық инициация 2 факторының α суббірліктің УВБ жарықпен индукцияланған фосфорлануын реттеудегі азот-оксид синтазасының рөлі». Биологиялық химия журналы. 284 (36): 24281–24288. дои:10.1074 / jbc.M109.008821. PMC 2782021. PMID 19586904.
  6. ^ а б c Кремер, Гвидо; Мариньо, Гильермо; Левин, Бет (қазан 2010). «Аутофагия және стресстің интегралды реакциясы». Молекулалық жасуша. 40 (2): 280–293. дои:10.1016 / j.molcel.2010.09.023. PMC 3127250. PMID 20965422.