WikiDer > BRD4 - Википедия

BRD4 - Wikipedia
BRD4
Protein BRD4 PDB 2oss.png
Қол жетімді құрылымдар
PDBАдам UniProt іздеу: PDBe RCSB
Идентификаторлар
Бүркеншік аттарBRD4, CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, құрамында 4 болатын бромодомейн
Сыртқы жеке куәліктерOMIM: 608749 HomoloGene: 137685 Ген-карталар: BRD4
Геннің орналасуы (адам)
19-хромосома (адам)
Хр.19-хромосома (адам)[1]
19-хромосома (адам)
Genomic location for BRD4
Genomic location for BRD4
Топ19p13.12Бастау15,235,519 bp[1]
Соңы15,332,545 bp[1]
РНҚ экспрессиясы өрнек
PBB GE BRD4 gnf1h03325 at fs.png

PBB GE BRD4 202102 s at fs.png
Қосымша сілтеме өрнегі туралы деректер
Ортологтар
ТүрлерАдамТышқан
Энтрез

23476

жоқ

Ансамбль

ENSG00000141867

жоқ

UniProt

O60885

жоқ

RefSeq (mRNA)

NM_014299
NM_058243
NM_001330384
NM_001379291
NM_001379292

жоқ

RefSeq (ақуыз)

NP_001317313
NP_055114
NP_490597
NP_001366220
NP_001366221

жоқ

Орналасқан жері (UCSC)Chr 19: 15.24 - 15.33 Mbжоқ
PubMed іздеу[2]жоқ
Уикидеректер
Адамды қарау / өңдеу

Құрамында бромодомен бар ақуыз 4 Бұл ақуыз адамдарда кодталған BRD4 ген.[3][4]

BRD4 - бұл BET (бромодомен және қосымша терминал домені) отбасының мүшесі, оған да кіреді BRD2, BRD3, және BRDT.[5] BRD4, басқа BET отбасы мүшелеріне ұқсас, екеуін қамтиды бромодомендер тану ацетилденген лизин қалдықтар.[6] BRD4 сонымен қатар басқа BET отбасы мүшелеріне арналған гомологиясы аз кеңейтілген C-терминалы доменіне ие.[5]

Құрылым

BRD4 құрамындағы BD1 және BD2 деп аталатын екі бромодомендер 4-тен тұрады альфа-спирттер 2 байланыстырады ілмектер.[7] ET домен құрылымы 3 альфа-спиралдан және циклдан тұрады.[8] BRD4-тің C-терминалының домені жылжытуға қатысқан ген транскрипциясы транскрипцияның созылу факторымен өзара әрекеттесу арқылы P-TEFb және РНҚ-полимераза II.[9][10][11]

Функция

Осы генмен кодталған ақуыз митоз кезінде хромосомалармен байланысқан мирап протеині MCAP және адамға гомологты болып табылады. BRD2 (RING3) ақуыз, а серин / треонинкиназа. Бұл ақуыздардың әрқайсысында консервіленген екі бромодомен бар реттілік мотиві қатысуы мүмкін хроматин таргеттеу. Бұл ген 19 хромосоманың нысаны ретінде көрсетілген транслокация t (15; 19) (q13; p13.1), анықтайтын NUT ортаңғы қатерлі ісігі. Транскрипцияның балама түрде екі нұсқасы сипатталған.[4]

Қатерлі ісік ауруындағы рөлі

Көптеген жағдайлар NUT ортаңғы қатерлі ісігі NUT гендерімен BRD4 транслокациясын қамтиды.[12] BRD4 көбінесе өрнек үшін қажет Myc және гематологиялық қатерлі ісіктердегі басқа «ісік қоздырғыш» онкогендер көптеген миелома, жедел миелолейкоз және жедел лимфобластикалық лейкемия.[13]

BRD4 - негізгі мақсат BET ингибиторлары,[14][13] қазіргі уақытта клиникалық зерттеулерде бағаланатын фармацевтикалық дәрілік заттар класы.

Өзара әрекеттесу

BRD4 онымен өзара әрекеттеседі P-TEFb оның P-TEFb өзара әрекеттесу домені (PID) арқылы, оның киназа белсенділігін ынталандырады және оның карбокси-терминал доменінің (CTD) фосфорлануын ынталандырады РНҚ-полимераза II.[15] Соңғы шолу.[16]

BRD4 көрсетілген өзара әрекеттесу бірге GATA1,[17] JMJD6,[18] RFC2,[19] RFC3,[19] RFC1,[19] RFC4[19] және RFC5.[19]

BRD4 сонымен қатар диацетилденгенмен байланыста болды Бұру ақуыз, және осы өзара әрекеттесудің бұзылуы сүт безінің базальды ісігі кезіндегі тумигенезді басады.[20]

BRD4 сонымен қатар MS417 сияқты әртүрлі ингибиторлармен әрекеттесетіні дәлелденген; MS417 көмегімен BRD4 тежелуі бүйрек АИТВ-мен байланысты NF-κB белсенділігін төмен реттейтіні анықталды.[21] BRD4 сонымен бірге өзара әрекеттеседі апабеталон (RVX-208),[22] емдеу үшін бағаланатын атеросклероз және жүрек - қан тамырлары ауруы.

Әдебиеттер тізімі

  1. ^ а б c GRCh38: Ансамбльдің шығарылымы 89: ENSG00000141867 - Ансамбль, Мамыр 2017
  2. ^ «Адамның PubMed анықтамасы:». Ұлттық биотехнологиялық ақпарат орталығы, АҚШ Ұлттық медицина кітапханасы.
  3. ^ Dey A, Ellenberg J, Farina A, Coleman AE, Maruyama T, Sciortino S, Lippincott-Schwartz J, Ozato K (қыркүйек 2000). «Бромодомен ақуызы, MCAP, митоздық хромосомалармен байланысады және G (2) -T-M ауысуына әсер етеді». Молекулалық және жасушалық биология. 20 (17): 6537–49. дои:10.1128 / MCB.20.17.6537-6549.2000. PMC 86127. PMID 10938129.
  4. ^ а б «Entrez Gene: BRD4 бромодомині 4».
  5. ^ а б Ценг Л, Чжоу ММ (ақпан 2002). «Бромодомен: ацетил-лизинмен байланысатын домен». FEBS хаттары. 513 (1): 124–8. дои:10.1016 / s0014-5793 (01) 03309-9. PMID 11911891. S2CID 29706103.
  6. ^ Shi J, Vakoc CR (маусым 2014). «BET бромодоменді тежеудің терапиялық белсенділігінің механизмдері». Молекулалық жасуша. 54 (5): 728–736. дои:10.1016 / j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006.
  7. ^ Девайя Б.Н., Әнші DS (1 қаңтар 2013). «Brd4-тің екі беті: митоздық бетбелгі және транскрипциялық линчпин». Транскрипция. 4 (1): 13–17. дои:10.4161 / trns.22542. PMC 3644036. PMID 23131666.
  8. ^ Wu SY, Chiang CM (мамыр 2007). «Brd4 құрамында қос бромодоминді хроматин адаптері және транскрипциялық реттеу». Биологиялық химия журналы. 282 (18): 13141–5. дои:10.1074 / jbc.r700001200. PMID 17329240.
  9. ^ Ицен, F; Грейфенберг, А.К .; Боскен, C. А .; Geyer, M (2014). «Brd4 РНҚ-полимераза II CTD фосфорлануы үшін P-TEFb белсендіреді». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 42 (12): 7577–90. дои:10.1093 / nar / gku449. PMC 4081074. PMID 24860166.
  10. ^ Джонкерс, мен; Lis, J. T. (2015). «РНҚ-полимераза II-нің транскрипциясын созумен жылдамдыққа жету». Молекулалық жасуша биологиясының табиғаты туралы шолулар. 16 (3): 167–77. дои:10.1038 / nrm3953. PMC 4782187. PMID 25693130.
  11. ^ Янг, З; Йик, Дж. Х .; Чен, Р; Ол, N; Джанг, М. К .; Озато, К; Чжоу, Q (2005). «Brd4 ақуызымен бродоменнің транскрипциялық созылуын ынталандыру үшін P-TEFb тарту». Молекулалық жасуша. 19 (4): 535–45. дои:10.1016 / j.molcel.2005.06.029. PMID 16109377.
  12. ^ Француз CA (маусым 2010). «NUT ортаңғы карциномаларының демистификацияланған молекулалық патологиясы». Клиникалық патология журналы. 63 (6): 492–6. дои:10.1136 / jcp.2007.052902. PMID 18552174. S2CID 2200842.
  13. ^ а б Да Коста, Д .; Агатанггелу, А .; Перри, Т .; Вестон, V .; Петрманн, Е .; Златану, А .; Олдрейв, С .; Вэй, В .; Стюарт, Г. (2013-07-19). «BET-тің тежелуі алғашқы педиатриялық B-прекурсорының жедел лимфобластикалық лейкемиясындағы бір немесе аралас терапиялық тәсіл ретінде». Қан рагы туралы журнал. 3 (7): e126. дои:10.1038 / bcj.2013.24. PMC 3730202. PMID 23872705.
  14. ^ Shi J, Vakoc CR (маусым 2014). «BET бромодоменді тежеудің терапиялық белсенділігінің механизмдері». Молекулалық жасуша. 54 (5): 728–36. дои:10.1016 / j.molcel.2014.05.016. PMC 4236231. PMID 24905006.
  15. ^ Ицен Ф, Грейфенберг А.К., Боскен Калифорния, Гейер М (шілде 2014). «Brd4 РНҚ-полимераза II CTD фосфорлануы үшін P-TEFb белсендіреді». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 42 (12): 7577–7590. дои:10.1093 / nar / gku449. PMC 4081074. PMID 24860166.
  16. ^ Куарезма, AJ; Бұғай А; Barboric M. (2016). «7SK snRNP және P-TEFb арқылы РНҚ полимеразаның II созылуын бақылауды бұзу». Нуклеин қышқылдарын зерттеу. 44 (8): 7527–7539. дои:10.1093 / nar / gkw585. PMC 5027500. PMID 27369380.
  17. ^ Lamonica JM, Deng W, Kadauke S, Campbell AE, Gamsjaeger R, Wang H, Cheng Y, Billin AN, Hardison RC, Mackay JP, Blobel GA (мамыр 2011). «Brdodomain ақуызы Brd3 ацетилденген GATA1-мен байланысады, оның эритроидты мақсатты гендерде хроматинмен толтырылуына ықпал етеді». Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері. 108 (22): E159-68. дои:10.1073 / pnas.1102140108. PMC 3107332. PMID 21536911.
  18. ^ Liu W, Ma Q, Wong K, Li W, Ohgi K, Zhang J, Aggarwal AK, Rosenfeld MG (желтоқсан 2013). «Brd4 және JMJD6 байланысты транскрипциялық кідірісті босатуды реттейтін паузаға қарсы күшейткіштер». Ұяшық. 155 (7): 1581–95. дои:10.1016 / j.cell.2013.10.056. PMC 3886918. PMID 24360279.
  19. ^ а б c г. e Маруяма Т, Фарина А, Дей А, Чеон Дж, Бермудез В.П., Тамура Т, Скиортино С, Шуман Дж, Хурвиц Дж, Озато К (қыркүйек 2002). «Сүтқоректілердің бром-домен ақуызы, brd4, репликация коэффициентімен әрекеттеседі және S фазасына өтуді тежейді». Молекулалық және жасушалық биология. 22 (18): 6509–20. дои:10.1128 / MCB.22.18.6509-6520.2002 ж. PMC 135621. PMID 12192049.
  20. ^ Ши Дж, Ван Ю, Ценг Л, У Ю, Дэн Дж, Чжан Q, Лин Й, Ли Дж, Кан Т, Дао М, Русинова Е, Чжан Г, Ванг С, Чжу Х, Яо Дж, Цзен Юх, Эверс Б.М. , Чжоу М.М., Чжоу Б.П. (ақпан 2014). «BRD4 диацетилденген Твистпен өзара әрекеттесуін бұзу, базальды тәрізді сүт безі қатерлі ісігі кезінде тумигенезді басады». Қатерлі ісік жасушасы. 25 (2): 210–225. дои:10.1016 / j.ccr.2014.01.028. PMC 4004960. PMID 24525235.
  21. ^ Чжан Г, Лю Р, Чжун Ю, Плотников А.Н., Чжан В, Ценг Л, Русинова Е, Герона-Неварро Г, Мошкина Н, Джошуа Дж, Чуанг П.Й., Ольмейер М, Хе ДжК, Чжоу ММ (тамыз 2012). «BRD4 тежелуімен АИТВ-мен байланысты бүйрек ауруы кезіндегі NF-κB транскрипциялық белсенділігінің төмен реттелуі». Биологиялық химия журналы. 287 (34): 28840–28851. дои:10.1074 / jbc.M112.359505. PMC 3436579. PMID 22645123.
  22. ^ McLure KG, Gesner EM, Tsujikawa L, Kharenko OA, Attwell S, Campeau E, Wasiak S, Stein A, White A, Fontano E, Suto RK, Wong NC, Wagner GS, Hansen HC, Young PR (31 желтоқсан 2013). «RVX-208, адамдардағы ApoA-I индукторы, бұл BET бромодомен антагонисті». PLOS ONE. 8 (12): e83190. Бибкод:2013PLoSO ... 883190M. дои:10.1371 / journal.pone.0083190. PMC 3877016. PMID 24391744.

Сыртқы сілтемелер

Әрі қарай оқу